Trần Đình Sử sinh ngày 10 tháng 8 năm 1940 tại Huế. Quê gốc tại làng Phú Lễ, xã Quảng Phú, huyện Quảng Điền, tỉnh Thừa Thiên, sau này là Thừa Thiên - Huế.

Sau năm 1945, Pháp tái chiếm Huế, mặt trận Huế vỡ, gia đình Trần Đình Sử chuyển ra Quảng Trị, chuyển lên sống tại thôn Lương Hạ, xã Triệu Nguyên, Triệu Phong tỉnh Quảng Trị, thuộc Chiến khu Ba Lòng, Quảng Trị. Trần Đình Sử học tiểu học ở đó. Năm 1952 ra Đức Thọ Hà Tĩnh, ở Trại Thiếu sinh Quảng Trị, Học lớp 5 và 6 tại Hà Tĩnh.

Năm 1954, hoà bình lập lại, Trại thiếu sinh Quảng Trị giải tán Trần Đình Sử chuyển sang trường học sinh miền Nam mới thành lập. Lúc đầu ở trường Học sinh Miền Nam số 8, đóng tại Dương Liễu, Hoài Đức, sau chuyển sang trường Học sinh Miền Nam số 24 đóng tại thôn Thượng Cát, Từ Liêm, Hà Đông. Tại đây học xong lớp 7. Năm 1956, khi lên cấp 3, ông chuyển sang Phân hiệu Học sinh Miền Nam đóng tại trường Phổ thông cấp 3 Hà Nội, tại Lý Thường Kiệt, sau chuyển sang trường Nguyễn Trãi 3 tại 30 Phan Đình Phùng Hà Nội và tốt nghiệp phổ thông ở đấy.

Trong khoảng thời gian từ năm 1959 tới năm 1961 ông học tại Phân khoa Trung văn, Khoa Ngoại ngữ, Trường Đại học Sư phạm Hà Nội, đỗ thủ khoa, được giữ lại làm cán bộ giảng dạy từ tháng 10 năm 1961.

Từ năm 1962 đến 1966 ông được cử đi tu nghiệp văn học tại Đại học Tổng hợp Nam Khai, Khoa Văn học theo chế độ tiến tu (thực tế học theo năm thứ ba và thứ tư). Năm 1966 về nước và được cử vào giảng dạy tại Trường Đại học Sư phạm Vinh, Bộ môn Lí luận văn học, khoa Văn.

Từ năm 1968 đến 1969, ông học chuyên tu Nga văn một năm. Năm 1974, tiếp tục học chuyên tu Nga văn 1 năm nữa. Năm 1976 đến năm 1980 làm nghiên cứu sinh tại Khoa Ngữ Văn, Đại học Tổng hợp Kiev, Liên Xô, bảo vệ luận án ngày 20 tháng 10 năm 1980. Giáo viên hướng dẫn là GS. TS. Lidia Pavlovna Alexandrova, chuyên gia về tiểu thuyết lịch sử. Tên đề tài: Thời gian nghệ thuật - yếu tố chỉnh thể của hình tượng nghệ thuật (qua tiểu thuyết lịch sử viết về Lênin).

Năm 1981, Trần Đình Sử về nước và làm việc tại Khoa Ngữ Văn, giảng dạy Bộ môn Lí luận văn học, Đại học Sư phạm Hà Nội. Ông làm việc ở đó cho đến khi về hưu năm 2008. Tuy về hưu, nhưng ông vẫn tham gia đào tạo bậc thạc sĩ và tiến sĩ ở trường Đại học Sư phạm Hà Nội và nhiều cơ sở đào tạo khác thuộc các trường đại học và học viện ở Việt Nam cho đến nay.